Project Funding Details


Title
MONAVI: a phase II trial of ABT-263 in subjects with platinum-resistant recurrent ovarian cancer
Alt. Award Code
DGOS_3695
Funding Organization
DGOS-Ministère de la Santé
Budget Dates
2013-04-01 to 2017-05-31
Principal Investigator
Joly-Lobbedez, Florence
Institution
Centre François Baclesse
Region
Europe & Central Asia
Location
Caen, FR

Collaborators

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This project funding has either no collaborators or the information is not available.

Technical Abstract

Ovarian cancer, the fifth leading cause of cancer death in women, represents the highest rate of mortality among gynaecological cancers. The current standard treatment is optimal surgery followed by chemotherapy based on platinum and taxanes. Despite an initial response rate of about 70%, most patients relapse and develop resistance to platinum. This chemoresistance is the main cause of failure to treatment and leads to an overall survival at 5 years less than 30%. Platinum-based chemotherapy is the most effective drug in ovarian cancer. For patients with platinum resistance, different drugs are available with response rates estimated to 18%. The protection against apoptotic cell death constitutes a major hurdle in the chemoresistance. The anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1 are particularly important because their concomitant inhibition leads to a massive apoptosis in chemoresistant ovarian cancer cells. The development of therapies targeting both Bcl-xL and Mcl-1 represents a major challenge and may offer novel and effective modalities in clinic. ABT-737, a BH3-mimetics small molecule, is the most potent of this family to inhibit Bcl-xL activity. Our recent preliminary data allowed us to define a potential biomarker of response to this new therapy. Our results from tumors sample of patients with ovarian cancer support the interest of ABT-263 (oral form of ABT-737) as single agent in a specific subgroup of patients. This project aims to study the efficacy of ABT-263 alone for platinum-resistance recurrence and validate its predictive markers of response. This study will be a multi-centre, prospective, single arm, phase II trial assessing the activity of ABT-263 as single agent in platinum-resistant ovarian cancer patients while considering tumour Bcl-2 proteins expression level. The primary objective is to determine the disease control rate after 2 cycles of ABT-263 as single agent for all women with a recurrent platinum-resistant ovarian cancer, and specifically for those having a relapsing tumour with a specific Bcl2 protein expression level. The secondary objectives are (i) to determine the progression-free survival and overall survival in the whole cohort and in the defined subgroup, (ii) to evaluate the toxicity profile (iii) to evaluate the interest of FDG-PET scan as an indicator of the early response (iv) to define the status of all the Bcl2 protein expressions and their relationships with clinical outcomes. Patients will be treated with oral navitoclax (ABT-263) 150 mg daily for the Lead In Period (7 to 14 days), to reduce the depth of the initial platelet nadir. A subject may proceed from the Lead in Period to the defined dose level of navitoclax 250 mg daily for Cycle 1 Day 1 and beyond in the absence of grade 3 or 4 toxicity observed during the Lead In Period. Considering a Simon’s minimax two-stage design with p0 (non-acceptable disease control rate) = 0.20, p1 (acceptable disease control rate) = 0.38, α = 10% (one-sided), and ß = 10%, the necessary number of patients to be included in the first step is 24 assessable patients. If at least 5 women out of those 24 have not progressed at the end of their second cycle of ABT-263, the second step will begin and 17 additional patients will be included, so a total of 41 assessable patients overall.In order to anticipate some possible non-assessable patients (10%), 27 patients will be included during the first step and 19 during the second step. This trial, in continuum with our preclinical studies, will be conducted in close collaboration with the French GINECO group.

Public Abstract

Titre : MONAVI : Etude de phase II évaluant l’intérêt de l'ABT-263 dans le cancer de l'ovaire platine-résistantRésumé : Le cancer de l’ovaire, cinquième cause de mortalité par cancer chez les femmes, représente le plus fort taux de mortalité des cancers gynécologiques. Le traitement standard est une chirurgie optimale suivie d’une chimiothérapie à base de platine et taxanes. Cependant, malgré une réponse initiale dans environ 70% des cas, la plupart des patientes récidivent et développent une résistance au platine. Cette chimiorésistance, principale cause d’échec thérapeutique, conduit à une survie globale à 5 ans inférieure à 30%. Le platine est la drogue la plus efficace dans le cancer de l’ovaire. En cas de résistance au platine, différentes monochimiothérapies sont possibles avec des taux de réponses estimés à 18%. La protection contre la mort cellulaire par apoptose occupe une place essentielle dans la résistance au platine. Les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 sont particulièrement importantes, leur inhibition concomitante induisant la mort des cellules tumorales ovariennes chimiorésistantes. Les molécules BH3-mimétiques constituent une des voies les plus performantes pour l’inhibition de Bcl-xL, et l’ABT-737 représente la molécule la plus puissante de cette famille. Nos résultats préliminaires récents ont permis d’identifier un biomarqueur potentiel de la réponse à cette nouvelle thérapie. Nos résultats sur des échantillons tumoraux de cancer de l’ovaire suggèrent l’intérêt de l’ABT-263 (forme orale de l’ABT-737) en monothérapie dans un sous-groupe spécifique de patientes. Ce projet vise à évaluer l’efficacité de l’ABT-263 en monothérapie pour lever la résistance au platine dans les cancers ovariens et valider des marqueurs prédictifs de réponse.Nous proposons une étude de phase II monobras multicentrique pour évaluer l’efficacité de l’ABT-263 en monothérapie dans le cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire au platine, en considérant le niveau d’expression tumorale des protéines Bcl-2. L’objectif principal est de déterminer le taux de contrôle de la maladie à la fin du cycle 2 d’ABT-263 chez l’ensemble des patientes présentant un cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire aux sels de platine et parmi celles dont la tumeur à la progression exprime spécifiquement les protéines Bcl-2. Les objectives secondaires sont d’évaluer (i) les survies sans progression et globale pour l’ensemble des patientes et le sous-groupe exprimant Bcl-2, (ii) le profil de tolérance de l’ABT- 263, (iii) l’intérêt du PET-FDG pour évaluer précocément la réponse tumorale, (iv) définir l’expression des protéines de la famille Bcl-2 et leurs relations avec les résultats cliniques Les patientes seront traitées par navitoclax par voie orale (ABT-263) à la dose de 150 mg par jour pour la première phase de traitement (lead-in-period, 7 à 14 jours), de façon à réduire le nadir plaquettaire. Pour chaque patiente, la posologie sera augmentée de la dose de la lead-in-period à la dose définie de 250 mg par jour à partir du jour 1 du cycle 1 en l’absence de toxicité de grade 3 ou 4 durant la lead-in-period.La méthodologie repose sur un plan minimax en 2 étapes de Simon (a=10% -ß=10%, test unilatéral), en considérant p0 (taux de contrôle de la maladie non acceptable) = 0.20, p1 (taux de contrôle de la maladie acceptable) = 0.38. Le nombre de patientes à inclure à la première étape est de 24 patientes évaluables. Si au moins 5 patientes sur 24 n’ont pas progressé à la fin du 2ème cycle d’ABT-263, la 2ème étape sera initiée et 17 patientes supplémentaires seront incluses, soit un total de 41 patientes évaluables. de façon à anticiper d’éventuelles patientes non évaluables (10%), 27 patientes seront incluses à l’étape 1 et 19 à l’étape 2. Cet essai, dans la continuité de nos études précliniques, sera mené en collaboration étroite avec le groupe coopérateur français GINECO.

Cancer Types

  • Ovarian Cancer

Common Scientific Outline (CSO) Research Areas

  • 5.4 Treatment Systemic Therapies - Clinical Applications