Project Funding Details

Ovarian cancer, the fifth leading cause of cancer death in women, represents the highest rate of mortality among gynaecological cancers. The current standard treatment is optimal surgery followed by chemotherapy based on platinum and taxanes. Despite an initial response rate of about 70%, most patients relapse and develop resistance to platinum. This chemoresistance is the main cause of failure to treatment and leads to an overall survival at 5 years less than 30%. Platinum-based chemotherapy is the most effective drug in ovarian cancer. For patients with platinum resistance, different drugs are available with response rates estimated to 18%. The protection against apoptotic cell death constitutes a major hurdle in the chemoresistance. The anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1 are particularly important because their concomitant inhibition leads to a massive apoptosis in chemoresistant ovarian cancer cells. The development of therapies targeting both Bcl-xL and Mcl-1 represents a major challenge and may offer novel and effective modalities in clinic. ABT-737, a BH3-mimetics small molecule, is the most potent of this family to inhibit Bcl-xL activity. In order to reverse platinum-resistance in ovarian cancer, ABT-737 has to be associated to the inhibition of Mcl-1. This project aims to study the association of ABT-263 (oral form of ABT-737) with carboplatin (that may induce Mcl-1 inhibition) that could be an interesting therapeutic strategy yielding the opportunity to overcome platinum-resistance in ovarian cancer. This proposal is to develop a multicentric phase I/II trial associating ABT-263 with carboplatin in platinum refractory/resistant ovarian cancer. The primary objective is to determine, among patients with platinum refractory/resistant ovarian cancer, (i) the maximum administrated dose and the recommended dose of ABT-263 (3 of 21 days) in combination with carboplatin AUC5 every three weeks (phase I), (ii) the response rate of this combination (phase II). The first secondary objective is to assess (i) safety and toxicity profile of the combination ABT-263 and carboplatin (phase I) and (ii) the progression-free survival (phase II). The primary endpoint is the dose limiting toxicity (based on the NCI CTC AE version 4.0) observed during the first cycle (3 weeks) of treatment (phase I) and the best objective tumour response rate evaluated according the RECIST v1.1 criteria (phase II). This phase I/II trial includes 2 steps, which design is common: the phase I is a standard dose escalating schedule 3+3, the phase II is a single arm open-label trial. A period of 21 days will be considered as one treatment cycle. Six cycles of 21 days are planned. The given dose of carboplatin will be consistent with an AUC5 and will be administered intravenously every 3 weeks. ABT-263 will be orally administered from day 1 to day 3 every 3 weeks, with a dose escalation according to the standard schedule 3+3 (phase I), and then at the recommended dose (phase II). In parallel, the interest of FDG PET-scan as an early marker of response will be assessed in the phase II, at baseline, day 8 of cycle 1 and day 21 of cycle 6. An ancillary study is also planned. It aims to (i) determine the plasmatic levels of ABT-263 and cytokeratin 18 cleaved that is a marker of apoptosis, and to assess their relationship, (ii) identify potential predictive factors of response (circulating miRNA profile, Bcl-2 members proteins [Bcl-xL and Mcl-1] on primary tumour). The trial will include 28 to 37 patients. The phase I/II trial is planned for a 30-month period, The phase I trial is based on a 3+3 dose escalation design with 2 planned dose levels. It will concern a minimum of 9 patients and a maximum of 18 patients. The phase II study is based on a Simon’s 2-stage minimax design (a=5%; ß=20%). If the response rate is 10% or less, the study stops. If the response rate is ≥30% then this would warrant further investigation. Using Simon 2 stage minimax design a total of 15 patients are needed in stage 1 and if sufficient activity to go into stage 2 a further 10 patients should be recruited (a total of 25 patients). This project in line with an original preclinical approach targets a promising therapeutic issue to reverse platinum resistance in ovarian cancer patients.

Le cancer de l’ovaire, cinquième cause de mortalité par cancer chez les femmes, représente le plus fort taux de mortalité des cancers gynécologiques. Le traitement standard est une chirurgie optimale suivie d’une chimiothérapie à base de platine et taxanes. Cependant, malgré une réponse initiale dans environ 70% des cas, la plupart des patientes récidivent et développent une résistance au platine. Cette chimiorésistance, principale cause d’échec thérapeutique, conduit à une survie globale à 5 ans inférieure à 30%. Le platine est la drogue la plus efficace dans le cancer de l’ovaire. En cas de résistance au platine, différentes monochimiothérapies sont possibles avec des taux de réponses estimés à 18%. La protection contre la mort cellulaire par apoptose occupe une place essentielle dans la résistance au platine. Les protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1 sont particulièrement importantes, leur inhibition concomitante induisant la mort des cellules tumorales ovariennes chimiorésistantes. Les molécules BH3-mimétiques constituent une des voies les plus performantes pour l’inhibition de Bcl-xL, et l’ABT-737 représente la molécule la plus puissante de cette famille. Pour lever la résistance au platine dans les cancers ovariens, l’ABT-737 doit être associé à l’inhibition de l’activité de Mcl-1. Ce projet concerne donc l’évaluation de l’association ABT-263 (dérivé oral de l’ABT-737) avec le carboplatine (agent antitumoral pouvant entraîner l’inhibition de Mcl-1), cette stratégie apparaissant intéressante pour lever la résistance au platine dans les cancers ovariens. Nous proposons une étude de phase I/II multicentrique pour évaluer la tolérance et l’efficacité de l’association ABT-263/carboplatine dans le cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire au platine. L’objectif principal est de déterminer, chez les patientes présentant un cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire aux sels de platine, (i) la dose maximale tolérée et la dose recommandée de l’ABT-263 associé au carboplatine AUC5 toutes les 3 semaines (Phase I), (ii) le taux de réponse à cette association (Phase II). Le premier objectif secondaire est d’évaluer (i) le profil de tolérance de l’association ABT- 263/carboplatine (Phase I) et (ii) la survie sans progression (Phase II). Le critère de jugement principal est la dose maximale tolérée observée (toxicités définies selon la version 4.0 du NCI CTC AE) durant le premier cycle (3 semaines) de traitement (Phase I), la meilleure réponse objective confirmée selon les critères RECIST version 1.1 (Phase II). L’étude de phase I/II comprend 2 étapes, dont le plan expérimental est commun : la phase I est une étude d’escalade de dose standard 3+3, la phase II est une étude monobras, en ouvert. Un cycle de traitement correspond à une période de 3 semaines. Six cycles de 21 jours sont prévus. Le carboplatine AUC5 sera administré au 1er jour par voie intra-veineuse toutes les 3 semaines. L’ABT 263 sera administré oralement du 1er au 3ème jour toutes les 3 semaines, avec une escalade de dose selon le schéma standard 3+3 (Phase I), puis à la dose recommandée (Phase II). En parallèle, l’intérêt du FDG TEP-scan comme marqueur précoce de la réponse sera évalué en phase II, à l’état basal, au jour 8 du cycle 1 et au jour 21 du cycle 6. Une étude ancillaire est également prévue. Elle vise à (i) déterminer les taux plasmatiques d’ABT- 263 et de cytokératine-18 clivée, marqueur d’apoptose, et étudier leur corrélation, (ii) identifier des facteurs prédictifs éventuels de réponse (profil sérique des miRNA, expression des membres de la famille Bcl-2 [Bcl-xL et Mcl-1 notamment] sur la tumeur primaire). L’étude portera sur 28 à 37 patientes. Elle est prévue pour une durée de 30 mois, dont 18 mois d’inclusion. La phase I, reposant sur une méthodologie standard 3+3 avec 2 paliers de dose prévus, portera sur 9 patientes minimum et 18 patientes maximum. La méthodologie de la Phase II repose sur un plan minimax en 2 étapes de Simon (a=5% ;ß=20%). Si un taux de réponse ≤10% est observé, l’étude s’arrête. Si le taux de réponse est ≥30%, l’étude se poursuit pour compléter l’évaluation. Un total de 15 patientes doit être inclus dans l’étape 1 ; si la réponse est suffisante pour poursuivre l’étude, il faut inclure 10 patientes supplémentaires, soit au total 25 patientes. Ce projet issu d’une approche originale préclinique cible une voie thérapeutique novatrice pour lever la résistance au platine dans le cancer de l’ovaire.